Mekanisme proses apoptosis

Proses apoptosis secara kasar dapat dibagi ke dalam tahapan berikut:

Menerima sinyal apoptosis → interaksi antar molekul pengatur apoptosis → aktivasi enzim proteolitik (Caspase) → masuk ke dalam proses reaksi kontinyu

Fase memulai

Inisiasi apoptosis adalah pembukaan atau penutupan serangkaian sakelar kontrol di dalam sel setelah sel merasakan rangsangan sinyal yang sesuai. Faktor eksternal yang berbeda memulai apoptosis dengan cara yang berbeda, menghasilkan transduksi sinyal yang berbeda. Secara obyektif, pemahaman tentang sistem transmisi sinyal dalam proses apoptosis sel masih belum lengkap. Jalur yang lebih jelas adalah:

1) Jalur reseptor membran apoptosis sel: berbagai faktor eksternal adalah inisiator apoptosis sel. Mereka dapat mengirimkan sinyal apoptosis melalui sistem transduksi sinyal yang berbeda dan menyebabkan apoptosis sel. Mari kita ambil Fas FasL sebagai contoh:

Fas adalah protein transmembran, yang termasuk dalam superfamili reseptor faktor nekrosis tumor. Itu dapat memulai transduksi sinyal apoptosis dan menyebabkan apoptosis sel dengan mengikat dengan FasL. Aktivasinya mencakup serangkaian langkah: pertama, ligan menginduksi trimerisasi reseptor, dan kemudian membentuk kompleks penginduksi apoptosis pada membran sel, yang mencakup FADD protein terkait Fas dengan domain kematian. Fas, juga dikenal sebagai CD95, adalah molekul reseptor yang terdiri dari 325 asam amino. Setelah Fas berikatan dengan ligan FasL, ia dapat memulai transduksi sinyal yang mematikan melalui molekul Fas, yang pada akhirnya menyebabkan serangkaian perubahan karakteristik pada sel dan kematian sel. Sebagai molekul reseptor yang diekspresikan secara universal, Fas dapat muncul di permukaan banyak jenis sel, tetapi ekspresi FasL memiliki karakteristiknya sendiri. Biasanya hanya muncul pada sel T dan sel NK yang diaktifkan. Oleh karena itu, sel imun pembunuh yang diaktifkan paling efektif dapat membunuh sel target melalui apoptosis. Segmen intraseluler molekul Fas memiliki domain kematian khusus (DD). Setelah kombinasi trimeric Fas dan FasL, domain kematian dari tiga molekul Fas dikelompokkan, menarik FADD protein lain dengan domain kematian yang sama di sitoplasma. FADD adalah connexin dalam transkripsi sinyal kematian, yang terdiri dari dua bagian: terminal C (domain DD) dan terminal N (DED). Domain DD bertanggung jawab untuk berikatan dengan domain DD pada segmen intraseluler molekul Fas. Protein kemudian menghubungkan komponen berikutnya dengan DED dengan DED, yang menyebabkan DED segmen-N untuk segera berikatan silang dengan zymogen caspase 8 yang tidak aktif, mempolimerisasi beberapa molekul caspase 8. Molekul caspase 8 kemudian diubah dari zymogen rantai tunggal menjadi protein rantai ganda aktif, menyebabkan reaksi kaskade berikutnya, yaitu caspases, yang terakhir diaktifkan sebagai zymogen, menyebabkan reaksi kaskade berikut. Apoptosis terjadi. Oleh karena itu, jalur apoptosis yang diinduksi oleh TNF mirip dengan ini

2) Jalur biokimia pelepasan sitokrom C dan aktivasi Caspases

Mitokondria adalah pusat kendali aktivitas kehidupan sel. Mereka tidak hanya pusat rantai pernapasan sel dan fosforilasi oksidatif, tetapi juga pusat pengaturan apoptosis sel. Hasilnya menunjukkan bahwa pelepasan sitokrom C dari mitokondria merupakan langkah kunci dari apoptosis. Sitokrom C yang dilepaskan ke dalam sitoplasma dapat bergabung dengan faktor terkait apoptosis 1 (Apaf-1) dengan adanya dATP untuk membentuk polimer, dan mempromosikan caspase-9 untuk bergabung dengannya untuk membentuk badan apoptosis. Caspase-9 diaktifkan, dan caspase-9 yang diaktifkan dapat mengaktifkan caspase lain, seperti caspase-3, untuk menginduksi apoptosis. Selain itu, mitokondria juga melepaskan faktor pemicu apoptosis, seperti AIF, yang berpartisipasi dalam aktivasi caspase. Dapat dilihat bahwa komponen tubuh apoptosis yang relevan ada di berbagai bagian sel normal. Faktor pemicu apoptosis dapat menginduksi pelepasan sitokrom C dan pembentukan badan apoptosis. Jelas, regulasi pelepasan sitokrom C dari mitokondria merupakan isu utama dalam studi mekanisme molekuler apoptosis. Sebagian besar faktor perangsang apoptosis mengaktifkan jalur apoptosis melalui mitokondria. Dipercayai bahwa sitokrom C juga dilepaskan dari mitokondria melalui apoptosis yang dimediasi reseptor. Misalnya, pada sel yang merespons Fas, sel tipe 1 (tipe 1) mengandung cukup caspase 8, yang dapat diaktifkan oleh reseptor kematian untuk menyebabkan apoptosis. Ekspresi Bcl-2 yang berlebihan dalam sel-sel ini tidak menghambat apoptosis yang diinduksi Fas. Pada jenis sel lain (tipe2 2), seperti hepatosit, aktivasi caspase 8 yang dimediasi oleh reseptor Fas tidak dapat mencapai tingkat yang sangat tinggi. Oleh karena itu, sinyal apoptosis dalam sel tersebut perlu diperkuat oleh jalur mitokondria apoptosis, dan Bid, protein keluarga Bcl-2 yang hanya mengandung domain BH3, adalah pembawa pesan yang mengirimkan sinyal apoptosis dari enzim sistolisis 8 ke mitokondria .