Cudetaxestat (BLD-0409) CAS No.:1782070-21-6 obat menjanjikan yang menawarkan potensi signifikan dalam melawan IPF

Cudetaxestat (BLD-0409) adalah molekul kecil oral yang menargetkan enzim autotaxin (ATX) melalui penghambatan nonkompetitif. ATX adalah enzim yang disekresikan yang menghasilkan sebagian besar asam lisofosfatidat (LPA). Peningkatan aktivitas ATX dan produksi LPA yang berlebihan menyebabkan berbagai fenomena patofisiologis yang merugikan termasuk aktivasi myofibroblast. Myofibroblast yang teraktivasi mensekresi protein matriks ekstraseluler yang beragregasi menjadi lesi fibrotik. Dalam studi praklinis, cudetaxestat menunjukkan aktivitas anti-fibrotik langsung dan membedakan karakteristik biokimia.

Cudetaxestat bukanlah substrat atau penghambat P-gp pada konsentrasi yang relevan secara fisiologis. Tidak ada perubahan signifikan dalam konsentrasi plasma nintedanib yang diamati ketika cudetaxestat diberikan bersama pada tikus.

Cudetaxestat adalah penghambat P-gp yang lemah ketika quinidine atau nintedanib digunakan sebagai substrat. Cudetaxestat tidak secara signifikan mengubah paparan nintedanib ketika diberikan secara in vivo pada tikus.

Pendahuluan:Cudetaxestat adalah penghambat autotaxin molekul kecil non-kompetitif yang sedang dikembangkan sebagai pengobatan oral harian untuk fibrosis paru idiopatik (IPF), penyakit paru-paru sklerosis-interstitial sistemik (SSc-ILD) dan penyakit fibrotik lainnya.
Metode: Serangkaian uji biokimia praklinis in vitro dan ex vivo, bersama dengan studi farmakokinetik (PK) dan farmakologi (model mouse bleomycin), pada awalnya dilakukan untuk menilai potensi dan aktivitas cudetaxestat. Empat studi Fase 1 dengan sukarelawan sehat (N=216) kemudian diselesaikan untuk mengevaluasi keamanan/toleransi bersama dengan aktivitas PK dan farmakodinamik (PD). Ini termasuk studi SAD/MAD double-blind yang dikontrol plasebo [NCT04146805]; studi bioavailabilitas relatif [NCT04814472]; studi interaksi substrat CYP [NCT04814498]; dan interaksi obat-obat (DDI) dengan terapi perawatan standar (SOC) yang disetujui (nintedanib atau pirfenidone) untuk IPF [NCT04939467]. Hasil: Cudetaxestat mempertahankan potensi terhadap targetnya secara in vitro terlepas dari konsentrasi substrat. Ini menunjukkan aktivitas anti-fibrotik yang signifikan dalam beberapa model praklinis in vivo. Kadar LPA plasma (C18:2) diukur dalam studi SAD/MAD dan peningkatan dosis menghasilkan penurunan LPA yang lebih berkelanjutan sepanjang interval pemberian dosis 24-jam. Ketika diberikan bersamaan dengan nintedanib atau pirfenidone, total paparan untuk masing-masing terapi SOC ini tidak berubah secara signifikan. Tidak ada efek samping serius (SAE) terkait obat dalam empat uji coba Tahap 1 pada manusia.

Kesimpulan: Cudetaxestat merupakan penghambat autotaxin non-kompetitif (alosterik) potensial pertama di kelasnya dengan aktivitas antifibrotik praklinis yang kuat dan korelasi PK/PD yang baik dalam uji klinis Fase 1. Kumpulan data ini memberikan alasan dosis untuk pengembangan klinis fase 2 cudetaxestat di IPF dengan atau tanpa SOC.